Nanase Takeshi, một tên nam sinh bình thường, có chút hơi hướng tự kỉ, vô tình gặp được một nữ sinh, đến từ một trường nào đó mà cậu không hề biết. Cuộc gặp gỡ đó đã thay đổi toàn bộ cuộc đời của Nanase
Câu chuyện xoay quanh Nyaruko, một quái vật Cthulhu có thể sử dụng hình dáng một cô gái tóc bạc có vẻ ngoài bình thường. Mahiro Yasaka là một học sinh trung học bình thường bị quái vật ngoài hành tinh truy đuổi, cho đến một ngày Nyaruko cứu cậu ta.
Dựa trên trò chơi nhập vai hành động của trường COLOPL. Vào năm 2045. Thế giới đã bị ô nhiễm bởi Irousu (kẻ xâm lược bí ẩn đột nhiên xuất hiện), và con người thấy mình bị hạn chế và thế là chống lại những kẻ xâm lược là những cô gái bình thường ở khắp mọi nơi, không có quân đội hùng mạnh hoặc thậm chí vũ khí.
30 năm trước, một hiện tượng kỳ lạ được gọi là spacequake (tạm dịch là không chấn) đã tàn phá trung tâm của đại lục Á-Âu, đe dọa mạng sống của ít nhất 150 triệu người.
Tenma, Alone và Sasha là 3 người bạn thân thiết từ thuở ấu thơ. Số phận chia cắt 3 họ ở những độ tuổi khác nhau và cũng chính số phận cho họ hội tụ lại, nhưng giờ không phải dưới danh nghĩ 3 người bạn thời thuơ ấu nữa mà là Thánh Đấu sĩ cung Thiên Mã - Tema, Minh Vương Hades - Alone và Nữ Thần Athena - Shasa.