Câu chuyện diến ra vào năm 2045, khi AI đã tiến bộ và bất kỳ ai cũng có thể du hành vào không gian. Những đứa trẻ được sinh ra trên mặt trăng và những đứa trẻ đến từ Trái đất đang trong chuyến du hành vào vũ trụ và gặp nhau tại trạm vũ trụ do Nhật Bản xây dựng, "Anshin".
Năm 2312 A.D. Bốn năm kể từ cuộc chiến cuối cùng của Celestial Being và Quân đội UN. Sau khi thiết lập một Tổ chức Liên Minh Toàn Cầu, một đội quân mang tên Arrows đã xuất hiện và hoạt động độc lập với Liên Minh Toàn Cầu, nhằm thúc đẩy việc hợp nhất nhân loại. Nhưng sự thật đằng sau việc hợp nhất ấy là sự đàn áp dã man những người chống đối chính phủ, các học thuyết gia và lý luận gia. Setsuna F. Seiei, sau khi thoát chết trong trận chiến bốn năm về trước, đã quay lại và tiếp tục chiến đấu cùng
Nối tiếp sau các sự kiện của Made in Abyss Movie 3: Dawn of the Deep Soul, phần thứ ba của Made in Abyss bao gồm cuộc phiêu lưu của Reg, Riko và Nanachi trong Tầng thứ sáu
Khi Azuma Ikki trở về Nhật Bản sau 10 năm, Anh bị tấn công bởi một nhóm người có vũ trang và trở thành tù nhân của họ. Kogane Asabuki, một người bạn thời thơ ấu, cứu anh với một vũ khí trên tay phải của cô được biết đến như Bubuki; một vũ khí với suy nghĩ riêng. Azuma Ikki, một người sử dụng Bubuki, biết về sự tồn tại của Bubuki và đi trên một cuộc hành trình cùng với các bạn đồng hành
Năm 1972, con người đã phát hiện ra một cổng dịch chuyển trên mặt trăng, nhờ đó đã có thể đi lại dễ dàng và phát triển một xã hội mới trên Sao Hỏa. Nhưng cũng từ đây chính là nguồn cơn tạo nên cuộc chiến tranh giữa hai hành tinh